31 Männer 1 Frau (Sacagawea, eine Indianerin, die vor langer Zeit aus ihrem Stamm der Shoshones verschleppt worden war und ihrem  6 Wochen alter Säugling) brachen am 7. April 1805 aus dem Winterlager auf. Mit 2 Piroguen und 6 Kanues gelangte das Corps erstmals in völlig unbekanntes Gebiet.  Die Fahrt auf dem Missouri ging ohne nennenswerte Zwischenfälle quer durch das heutige Montana. Viele neue Pflanzen und Tiere wurden beschrieben und skizziert.
Am 29. April beschreibt Lewis die Begegnung  mit zwei Grizzlybären:
“Gegen 8 Uhr liefen uns zwei braune oder gelbe Bären über den Weg... Die Beine dieser Bären sind länger als jene des schwarzen, ebenso sind auch ihre  Krallen und Zähne unvergleichlich größer und länger...
Die Färbung des Fells ist gelblich braun, die Augen klein, schwarz, stechend. Der Pelz ist feiner, dicker und tiefer als der des schwarzen Bären. Es ist ein sehr viel grimmigeres und Ehrfurcht gebietenderes Tier und wird den Jäger, welcher es verwundet, häufig verfolgen. Es ist erstaunlich wenn man die Wunden sieht, welche es auf sich nehmen kann, bevor der Tod eintritt...”
Am 13. Juni erreichten sie die großen Wasserfälle des Missouri (bei der heutigen Stadt Great Falls gelegen). Diese bestanden nicht, wie sie es von den Indianern gehört hatten aus einem, sondern aus 5 verschiedenen hintereinander liegenden Wasserfällen, deren Überwindung zu Wasser nicht möglich war.  Das gesamte Hab und Gut der Truppe mußte 19 Meilen weit um die Wasserfälle herum getragen werden. Eines der Piroguen mußte zurück gelassen werden, weil es einfach zu schwer war, dafür wurden später 2 Einbäume gefertigt. Die Kanues und alles übrige Equipment wurden in zusammen gehämmerten Kastenwagen, deren Räder fortlaufend repariert werden mußten, transportiert. Die “Portage” insgesamt dauerte länger als einen Monat, Zeit die ihnen später bei Überquerung  der Rocky Mountains fehlen sollte weil der Winter dort über sie hereinbrach. Bei der außerordentlich anstrengenden Umgehung der Wasserfälle waren sie ständig bedroht von giftigen Schlangen, Bären, Zecken, Moskitos und stacheligen Kakteen. Etliche Mitglieder der Expedition waren krank, litten u.a.  an  Furunkeln, aus denen sich gelber Eiter entleerte und an der Amöbenruhr. Sacagawea, die Shoshonin, mußte von Capt. Clark mit Aderlässen und Baumrinden behandelt werden
Doch damit nicht genug. Am 29. Juni  tagte ein zusammengerufenes Kriegsgericht, das die Soldaten Collins und Hall zu 100 bzw 50 Peitschenhieben auf den entblößten Rücken verurteilte. Die Männer hatten unerlaubterweise ein Whiskeyfaß angezapft.
Durch den reichen Wildbestand im Gebiet der großen Wasserfälle gab es genügend zu essen und die Vorräte an Fleisch und Lederkleidung konnten sogar aufgestockt werden. Am 15. Juli waren die Wasserfälle umgangen und man konnte die Reise auf dem Missouri fortsetzen.

Grizzly

Portage

Foto v. F. Jay Haynes: Wasserfälle um 1880

Wenige Tage später,es war Ende Juli 1805,  erreichte die Expeditionsmannschaft das Quellgebiet des Missouri. Beim heutigen Ort Three Forks fließen 3 etwa gleich große Quellflüsse zusammen, die  den Missouri bilden. Diese wurden  von ihren  Entdeckern nach dem damaligen Präsidenten Thomas Jefferson ,  dem Finanzminister Albert Gallatin und dem Außenminister und späteren 4. Präsidententen James Madison benannt. Hier öffnete sich das Land zu weiten Wiesen und Ebenen, die  in der Ferne rundum von hohen Bergen umgeben waren. Lewis marschierte zunächst am Süd-Ost-Arm entlang und erklomm eine hohe Klippe, von der er einen klaren Blick auf die im Westen liegenden hohen Schneeberge hatte. Danach untersuchte er den mittleren Arm, konnte aber nicht feststellen, welcher von beiden der größere war. Schließlich entschlossen sie sich auf dem am weitesten westlich gelegenen Quellarm, der jetzt den Namen Jefferson river trägt, ihre Reise fortzusetzen. Zuvor mußte allerdings eine mehrtägige Rast eingelegt werden, da  Capt. Clark erkrankt war mit Fieber, Schüttelfrost und stechenden Schmerzen in allen Muskeln. In der Annahme einer Gallenwegserkrankung wurde dem Patienten von Lewis eine Dosis °Rush´s Pills° verabreicht, die sich in solchen Fällen als wirksam erwiesen hatten, daneben führte er  warme Fußbäder durch. 

Quellgebiet des Missouri

Allerdings gab es in der Mannschaft weitere Kranke und Verletzte mit bösen Furunkeln und ausgerenkten Gelenken. Außerdem war den Männern  das Frischfleisch komplett ausgegangen und Lewis brach auf, begleitet von  3 Männern , um hier wohnende Snake-Indianer zu suchen und um Hilfe zu bitten. Sie mußten über Berge und Täler ohne Baumbestand gehen und waren der heißen Sonne schutzlos ausgeliefert. Zu allem Überfluß hatte Lewis zur Behandlung einer Ruhr Glaubersalz (Abführmittel) eingenommen und war durch die damit verbundenen Unpäßlichkeiten zusätzlich geschwächt. Am Vormittag des 3. August wurde endlich ein Reh erlegt ,gerastet und herzhaft gegessen. Am 11. August schließlich entdeckte Lewis in ca 2 Meilen Entfernung einen Indianer, der zu Pferde auf die Männer zukam. Als Zeichen der Freundschaft schwenkte Lewis eine weiße Decke. Während er innehielt, häherten sich 2 andere Männer von anderen Seiten dem Indianer, was dieser als Bedrohung empfand und letzlich auf einer Entfernung von nur 200 Schritt sein Pferd wendete und sich entfernte. Der Verdruß über diese Männer war groß.Sie folgten zwar  den Spuren des Indianers, um auf diese Weise an ihr Lager zu gelangen, verloren allerdings nach etlichen Meilen seine Spur.
Am nächsten Tag erreichten die Männer den Lemhi Pass. Hier entdeckten sie die kontinentale Wasserscheide und damit die äußersten und kleinsten Ausläufer des einst so mächtigen Missouri.Hier konnte McNeal, einer der Soldaten, mit einem Fuß auf jeder Seite des Baches stehen. Alle erklommen die Passhöhe und sahen in der Ferne eine massive Gebirgskette mit schneebedeckten Gipfeln und sie begannen zu ahnen, wie schwer der Weg nach Westen noch werden würde. Nach einer weiteren 3/4 Meile tranken sie zum ersten Mal klares Wasser, das nach Westen zum Columbia und dann in den Pazifik fließt. Damit war klar, daß es eine kontinuierliche Schifffahrtsstraße vom Atlantik zum Pazifik nicht gibt.